ATEROTROMBOZA ȘI NOILE ANTICOAGULANTE ORALE – O PROVOCARE TERAPEUTICĂ

ATEROTROMBOZA ȘI NOILE ANTICOAGULANTE ORALE – O PROVOCARE TERAPEUTICĂ

F.Mitu*, D.C. Cojocaru**

* Clinica de Reabilitare Cardiovasculară, Spitalul Clinic de Recuperare, Departamentul Medicale I, Universitatea de Medicină și Farmacie „Grigore T. Popa“, Iaşi

** Clinica de Reabilitare Respiratorie, Spitalul Clinic de Recuperare, Departamentul Medicale I, Universitatea de Medicină și Farmacie „Grigore T. Popa“, Iaşi

  • Introducere

Ateroscleroza și aterotromboza subsecventă ce conduc la infarct miocardic și accident vascular cerebral sunt principala cauză de deces în întreaga lume1. Pacienții cu această afectare extensivă au adesea boală coronariană, boală arterială periferică sau boală cerebrovasculară coexistente.

Este recunoscut astăzi că ateroscleroza este o boală inflamatorie cronică, disfuncția endotelială, activarea trombocitelor precum și coagularea în cascadă fiind punctele – cheie în dezvoltarea trombozei. În timp ce rolul major al trombocitelor și al terapiei anti-plachetare a devenit evident ca urmare a multitudinii de studii efectuate până acum, semnificația și contribuția hipercoagulabilității legate de ateroscleroza arterelor coronariene și de aterotromboză sunt mai puțin clare, la fel ca și rolul anticoagulantelor orale noi (NOACs) în acest context2.

  • Argumentele implicării factorilor de coagulare în aterotromboză

Există tot mai multe dovezi ale prezenței factorilor de coagulare în leziunile aterosclerotice, în ultimii ani fiind descriși o serie de markeri circulanți ai generării de trombină activă, implicați în bolile cardiovasculare (tab.1).

Contribuția sistemului de coagulare la aterotromboză are ca eveniment central generarea trombinei active, ateroscleroza coronariană extensivă fiind asociată cu accelerarea generării de trombină, în cazul subiecților umani6.

În plus, modelarea acestui proces in vitro ar putea fi utilă în identificarea persoanelor aflate la risc înalt, așa cum descriu Brummel-Ziedens și colab.9, deoarece influențele aterogenice pro-inflamatorii si pro-trombotice ale trombinei, atât în torentul sangvin cât și la nivelul peretelui vasului, pot fi relevante clinic, pe termen lung10.

Studiile la animale susțin, de asemenea, rolul coagulării în progresia aterosclerozei, fiind folosite modele animale cu genotip de hipercoagulabilitate transpus pe un background defectiv al apolipoproteinei E (Apo E – / -), cu scopul de a studia dezvoltarea si progresia leziunilor aterosclerotice2. Astfel, modelele murine cu mutația Factorului V Leiden sau a trombomodulinei tip Pro/Pro (TMPro/Pro), mutație care duce la creșterea generării de trombină, suferă o amplificare a procesului aterosclerotic atunci când sunt aplicate pe fondul Apo E – / –10-11.

  • Noile anticoagulante orale și aterotromboza – dovezi și controverse
    • Trombogeneza și NOACs – în rezumat

Trombogeneza este un proces complex, care implică următoarele etape: lezarea peretelui vascular, aderarea și activarea trombocitelor, generarea trombinei și formarea de fibrină, urmate de producerea plasminei și de fibrinoliză. Fiecare pas poate fi favorabil influențat de o serie de intervenții comportamentale si farmacologice. Astfel, prin controlul factorilor majori de risc, cum sunt fumatul, diabetul zaharat, dislipidemia sau hipertensiunea arterială, este diminuată leziunea vasculară; inhibitorii plachetari, la rândul lor, previn agregarea și activarea trombocitelor în timp ce fibrinoliticele ajută la dizolvarea cheagului. Anticoagulantele orale noi (NOACs) au, de asemenea, un rol foarte important, țintind trombina (Factorul II) – așa cum fac dabigatranul și ximelagatranul sau Factorul X activat (FXa) – rivaroxabanul, apixabanul, betrixabanul sau edoxabanul (fig.1). În timp ce factorul X activat este cunoscut doar pentru promovarea inflamației și coagulării, trombina are o activitate mai complexă, activând proteina C cu rol anticoagulant și stimulând proliferarea celulară12.

Figura 1.

În ceea ce privește procesul aterogenetic, dabigatranul a demonstrat o activitate considerabilă de inhibare la modelele murine cu fenotip Apo E – / – și hiperlipidemie, în relație cu activitatea sa antiinflamatorie8,10. La fel ca inhibitorul de trombină – dabigatran, rivaroxabanul pare, de asemenea, să down-regleze mecanismele inflamatorii la șoarecii Apo E – / – și să atenueze dezvoltarea aterosclerozei10, 13.

    • Evenimentele trombotice arteriale ca țintă terapeutică – sindromul coronarian acut

Dabigatran, rivaroxaban și apixaban sunt cei trei reprezentanți ai noilor anticoagulante orale cu studiile clinice cele mai extinse și cu cele mai multe dovezi până în prezent, având deja multiple indicații terapeutice aprobate: tromboprofilaxia în chirurgia ortopedică majoră electivă (artroplastia de genunchi și de șold), prevenirea accidentului vascular cerebral și a embolismului sistemic la pacienții cu fibrilație atrială non-valvulară care cumulează unul sau mai mulți factori de risc, tratamentul trombozei venoase profunde, al embolismului pulmonar și prevenția secundară a acestora14. Recent, evenimentele trombotice arteriale, în primul rând infarctul miocardic, precum și profilaxia secundară a evenimentelor ischemice au fost obiectul cercetărilor, ca urmare a necesității încă nesoluționate pentru un tratament mai eficace decât cele existente în prezent.

Mecanismele simplificate care stau la baza sindroamelor coronariene acute sunt disrupția plăcii aterosclerotice, urmată de adeziunea plachetară la proteinele subendoteliale expuse, agregarea trombocitelor și eliberarea factorului tisular care inițiază coagularea și generarea trombinei. Trombina contribuie suplimentar la creșterea cheagului, fenomen care conduce, la rândul său, la generarea de trombină într-un cerc vicios, fenomene acompaniate suplimentar de creșterea persistentă a nivelului trombinei sistemice15.

Ca urmare, pacienții care au suferit un infarct miocardic vor continua să aibă un risc înalt de evenimente aterotrombotice, cum sunt moartea prematură, accidentul vascular cerebral sau repetarea unui sindrom coronarian acut, necesitând terapie antiplachetară agresivă, pe termen lung. În scopul reducerii acestui risc rezidual considerabil, a fost propusă recent adăugarea NOACs la terapia antiplachetară, adică la aspirină singură sau în combinație cu clopidogrel, prasugrel, ticagrelor sau ticlopidină (terapie antiplachetară duală), cu scopul de a gestiona incidența evenimentelor tromboembolice secundare la această categorie de pacienți. Această abordare duală a fost evaluată în mai multe studii de fază II și fază III, cu rezultate variabile în ceea ce privește inhibitorul direct de trombină versus inhibitorii direcți și specifici ai factorului Xa (tab.2).

Pe baza acestor rezultate, numai rivaroxabanul în doze mici, de 2,5 mg de două ori pe zi, a primit aprobarea de utilizare în Uniunea Europeană pentru prevenția secundară a evenimentelor aterotrombotice, cum sunt decesul de cauză cardiovasculară, infarctul miocardic și accidentul vascular cerebral după un sindrom coronarian acut, la pacienții cu niveluri înalte ale biomarkerilor cardiaci, atunci când terapia antiplachetară, adică aspirina sau clopidogrelul, dar nu și prasugrelul sau ticagrelorul, sunt co-administrate20-21, 23. Comparativ cu placebo, rivaroxabanul a crescut rata sângerărilor majore (de la 0,6% la 2,1%; P <0,001) dar nu și a sângerărilor non-fatale (de la 0,2% la 0,3%; P = 0,66), aducând în schimb o rată scazută a deceselor de cauză cardiovasculară, de la 4,1 % la 2,7% (P = 0,002)14. Rezultate suplimentare sunt așteptate de la trialul în curs de desfășurare pe trei brațe – COMPASS (Rivaroxaban pentru prevenția evenimentelor cardiovasculare majore în boala coronariană sau în boala arterială periferică), privind reducerea potențială a evenimentelor ischemice recurente într-o populație vastă cu ateroscleroză14.

  • Controverse

Dabigatranul a eșuat în a demonstra reducerea evenimentelor ischemice, în ciuda reducerii semnificative a activității de coagulare, reflectată prin scăderea importantă a D-dimerilor16, în timp ce apixabanul a fost asociat cu evenimente hemoragice excesive, proporțional cu doza utilizată17-18. În plus, acest inhibitor direct al trombinei a înregistrat efecte secundare neașteptate, crescând incidența infarctului miocardic, posibil în legătură cu efectele asupra stabilității plăcii de aterom24, subliniind astfel necesitatea unei mai bune definiri a grupului de pacienți care vor beneficia maximal de pe urma acestui nou tratament. O metaanaliză recentă a studiilor randomizate și controlate cu apixaban, dabigatran și rivaroxaban versus martori (placebo, heparină sau antagonist de vitamină K) a concluzionat că există diferențe semnificative între NOACs în ceea ce privește evenimentele adverse coronariene acute. Astfel, în comparația indirectă ajustată, atât apixabanul (OR 0,61; 95% CI 0,44, 0,85) cât și rivaroxabanul (OR 0,54; 95% CI 0,39, 0,76), au fost asociate cu un risc coronarian mai mic decât dabigatranul, aceleași constatări rezultând și atunci când a fost utilizat un  antagonist de vitamină K drept element comun de control, pentru comparația indirectă25. O altă metaanaliză26 a întărit constatarea că dabigatranul este asociat cu un risc semnificativ mai mare de infarct miocardic, punând sub semnul întrebării utilitatea acestui NOAC în profilaxia secundară a aterotrombozei.

  • Concluzii

Pacienții care au suferit un eveniment coronarian acut au o încărcătură aterosclerotică semnificativ crescută și un risc considerabil de evenimente ulterioare. Înțelegerea completă a consecințelor implicării factorilor de coagulare și a proceselor de coagulare în contextul aterosclerozei necesită o analiză extensivă a fenotipului leziunilor, markeri noi și sensibili ai prezenței coagulării active, tehnici imagistice de înaltă rezoluție. Pentru a gestiona mecanismele complexe ale hipercoagulabilității, agregării și activării plachetare, mecanisme strâns relaționate cu ateroscleroza și aterotromboza, este nevoie de o “strategie terapeutică emergentă”, incluzând inhibarea specifică a factorului Xa alături de terapia antiplachetară, după revizuirea atentă a profilului individual risc-beneficiu.

 

BIBLIOGRAFIE

  1. AS Go, D Mozaffarian, VL Roger, et al. – American Heart Association Statistics C and Stroke Statistics S: Heart disease and stroke statistics – 2014 update: a report from the American Heart Association. Circulation 2014; 129:e28-e292.
  2. R Loeffen, HMH Spronk, H ten Cate – The impact of blood coagulability on atherosclerosis and cardiovascular disease. J Thromb Haemost 2012;10:1207-1216.
  3. G Lowe – Can haemostatic factors predict atherothrombosis? Intern Emerg Med 2011;6: 497-501.
  4. K Tatsumi, N Mackman – Tissue Factor and Atherothrombosis. J Atheroscler Thromb 2015;22: [Epub ahead of print].
  5. YH Li, GY Shi, HL Wu – Thrombomodulin in the treatment of atherothrombotic diseases. Front Biosci 2009;1:33-38.
  6. JI Borissoff, IA Joosen, MO Versteylen, HMH Spronk, H ten Cate, L Hofstra – Accelerated in vivo thrombin formation independently predicts the presence and severity of CT-angiographic coronary atherosclerosis. J Am Coll Cardiol Img 2012;12:1201-1210.
  7. A Undas, A Slowik, M Gisel, KG Mann, S Butenas – Circulating activated factor XI and active tissue factor as predictors of worse prognosis in patients following ischemic cerebrovascular events. Thromb Res 2011;128:e62-66.
  8. JI Borissoff, S Heeneman, E Kilinc et al. – Early atherosclerosis exhibits an enhanced procoagulant state. Circulation 2010;122:821-830.
  9. KE Brummel-Ziedins, SJ Everse, KG Mann, T Orfeo – Modeling thrombin generation: plasma composition based approach. J Thromb Thrombolysis 2014;37(1):32-44.
  10. J Kalz, H ten Cate, HM Spronk – Thrombin generation and atherosclerosis. J Thromb Thrombolysis. 2014;37(1):45-55.
  11. S Seehaus, K Shahzad, M Kashif, et al. – Hypercoagulability inhibits monocyte transendothelial migration through protease-activated-receptor-1, phospholipase-Cbeta, phosphoinositide 3-kinase and nitric oxide-dependent signaling in monocytes and promotes plaque stability. Circulation 2009;120:774-784.
  12. V Jacomella, N Corti, N Husmann – Novel anticoagulants in the therapy of peripheral arterial and coronary artery disease. Curr Opin Pharmacol 2013;13:294-300.
  13. Q Zhou, F Bea, M Preusch, et al. – Evaluation of plaque stability of advanced atherosclerotic lesions in apo E-deficient mice after treatment with oral factor Xa inhibitor rivaroxaban. Mediators inflamm 2011: doi:10.1155/2011/432080.
  14. CH Yeh, K Hogg, JI Weitz – Overview of the New Oral Anticoagulants: Opportunities and Challenges. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2015;35:1056-1065.
  15. D Ata, C Bode, A Stuerzenbecher, FWA Verheugte – Anticoagulants for secondary prevention after acute myocardial infarction: lessons from the past decade. Fundam Clin Pharmacol 2014;28(4):353-363.
  16. J Oldgren, A Budaj, CB Granger, et al. – Dabigatran vs. placebo in patients with acute coronary syndromes on dual antiplatelet therapy: a randomized, double-blind, phase II trial. Eur Heart J 2011;32:2781-2789.
  17. APPRAISE Steering Committee and, RC Becker, JH Alexander, Investigators – Apixaban, an oral, direct, selective factor Xa inhibitor, in combination with antiplatelet therapy after acute coronary syndrome: results of the Apixaban for prevention of acute ischemic and safety events (APPRAISE) trial. Circulation 2009;119:2877-2885.
  18. JH Alexander, RD Lopes, S James, et al. – Apixaban with antiplatelet therapy after acute coronary syndrome. N Engl Med J 2011;365:699-708.
  19. JL Mega, E Braunwald, S Mohanavelu, et al. – Rivaroxaban versus placebo in patients with acute coronary syndromes (ATLAS ACS-TIMI 46): a randomised, double-blind, phase II trial. Lancet 2009;374:29-38.
  20. JL Mega, E Braunwald, SD Wiviott, et al. – Rivaroxaban in patients with a recent acute coronary syndrome. N Engl J Med 2012;366:9-19.
  21. CM Gibson, JL Mega, P Burton, et al. – on behalf of the ATLAS ACS 2 TIMI 51 Investigators. Anti-Xa therapy to lower cardiovascular events in addition to standard therapy in subjects with acute coronary syndrome – thrombolysis in myocardial infarction 51 trial Am Heart J 2011;161(5):815-821.
  22. L Wallentin, RG Wilcox, WD Weaver, et al. – Oral ximelagatran for secondary prophylaxis after myocardial infarction: the ESTEEM randomised controlled trial. Lancet 2003;362:789-797.
  23. CG Santos-Gallego, L Badimon, JJ Badimo – Direct and specific inhibition of factor Xa: an emerging therapeutic strategy for atherothrombotic disease. Eur Heart J Suppl 2014;16 Suppl A:A56-A60.
  24. K Ukino, AV Hernandez – Dabigatran association with higher risk of acute coronary events: meta-analysis of noninferiority randomized controlled trials. Arch Intern Med 2012;172:397-402.
  25. YK Loke, Pradhan S, JK Yeong, CS Kwok – Comparative coronary risks of apixaban, rivaroxaban and dabigatran: a meta-analysis and adjusted indirect comparison. Br J Clin Pharmacol. 2014;78(4):707-717.

26. J Douxfils, F Buckinx, F Mullier, et al. – Dabigatran etexilate and risk of myocardial infarction, other cardiovascular events, major bleeding, and all-cause mortality: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. J Am Heart Assoc 2014;3(3):e000515.